READING导读
“技术的发展是需要勇气的。为什么人类从中心法则到现在才有mRNA的产品，更多时候其实还是因为不太敢去尝试。”上周末在苏州园区举办的金鸡湖科学家论坛暨第三届全球生物医药前沿技术大会上，中国科学院院士、北京生命科学研究所科研副所长邵峰在其《天然免疫与细胞焦亡通路新靶点的发现》的主题演讲中指出：产业界在肿瘤免疫领域只关心一些抗体，但在T细胞识别肿瘤细胞后，如何诱导细胞死亡将肿瘤清除的过程是被传统免疫学忽略的。 其实细胞死亡各有不同。邵峰表示，譬如免疫学上沉默的、甚至可能抑制免疫反应的细胞凋亡，以及促进免疫反应的细胞焦亡，虽然都是让细胞死亡，但后者是让细胞裂解性死亡，可以重塑肿瘤免疫的微环境，放大免疫作用。 说起细胞焦亡，不知道大家有什么印象。小二作为一个“称职的白丁“第一反应是：焦亡，细胞被烤焦了？在邵峰院士的介绍下，小二大概对它有了一定的了解。会后，小二对细胞焦亡的发现意犹未尽，又着手查阅了一些相关资料。所以本期的小二说便迫不及待地来给大家好好介绍一下它！
在成年人的身体里，每天大约有500-700亿个细胞死亡。这种“死亡”不仅有助于人类去除机体内不再需要的细胞、控制癌细胞繁殖或其它已发生功能紊乱的细胞，同时也是清除各种微生物病原体感染的重要手段。在人体内的细胞江湖中，掌控细胞死亡的江湖势力分成两股力量，一为经典派，由细胞坏死、细胞凋亡、细胞巨噬三大掌门开宗立派；而另一派为新秀派，由细胞焦亡充当急先锋，杀出一片新天地。细胞坏死（necrosis），又常被称为“他杀死亡”。局部缺血、高热、物理化学损伤和生物侵袭等外部侵袭往往会造成细胞的急速死亡。“他杀”坏死的细胞往往发生肿胀，最后导致细胞膜破裂和溶解，细胞内炎症因子等内容物释放引起严重的炎症反应。据目前研究发现，细胞坏死不仅在免疫系统的发育和稳态维持中起着重要作用，还参与多种疾病的发生，如缺血性心脑血管疾病，急性胰腺炎和神经退行性等疾病。细胞自噬（autophagy），独门绝技是"吃掉自己"。这是细胞的一种自我保护机制，细胞通过降解自身结构，把一些暂时用不上的“零件”回收再利用以便在“挨饿”时及时为自己补充能量。据已有研究发现，细胞自噬过程的破坏与帕金森氏病、2型糖尿病、癌症等疾病有所关联。细胞凋亡（apoptosis），小二将其称为细胞的“自然死亡”。这是受基因控制的一种细胞死亡方式，言下之意，细胞的死亡犹如秋天的落叶或花瓣凋落的死亡方式，遵循着细胞固有的程序性自杀机制。这种死亡是细胞的一种“自觉自杀行为”，死亡过程相对温和，一般不会引起免疫或者炎症反应。值得一提的是，在其固有的程序性自杀机制下，caspases（半胱天冬氨酸蛋白酶）起到至关重要的作用。在B村有着一位深耕细胞凋亡领域的客官——亚盛医药，凭借自有的蛋白-蛋白相互作用（PPl）靶向药物设计平台，在细胞凋亡领域覆盖了Bcl-2、IAP及MDM2-p53三个通路的小分子创新药物管线，其核心产品“第三代格列卫”HQP1351有望在今年申报上市。细胞焦亡（pyroptosis），小二将其比喻为“自爆式死亡”。其死亡特征与“细胞坏死”有些相似，细胞发生胀裂，细胞膜破裂，炎症因子等内容物溢出引起炎症反应。可以想象一下，你的细胞是一个小房子，当病原体躲进小房子后疯狂的复制繁殖，并最终导致细胞和机体功能紊乱、感染性疾病的发生。在这种情况下，细胞焦亡则是采用把小房子炸开，让病原体暴露出来的方式来释放信号，激活身体免疫系统，以此消灭病原体。
上述介绍让我们对“细胞焦亡”有了大致的画像，但追根溯源发现，它在江湖争霸的过程却是十分曲折。细胞焦亡于上世纪80年代末在被病原菌侵染的细胞中观察到，但很长时间内，这种细胞死亡一直被误认为是一种特殊的细胞凋亡。直到本世纪初，少数研究者才开始意识到，细胞焦亡是一种以极其壮烈的方式走向毁灭的细胞自杀方式，细胞膜发生通透直至完全破裂，同时释放出大量促炎性物质。但由于当时已知的参与焦亡的分子似乎和细胞凋亡有着更亲近的血缘关系，所以焦亡是一种新的细胞死亡方式的观点一直没有得到学界的广泛认可。
细胞焦亡的研究发现历史
直到2000年，北京生命科学研究所的邵峰团队开始聚焦这一国际热门领域。他带领其博士研究生石建金和博士后赵越等研究人员，在北生所转基因中心和高通量测序中心多位同仁的帮助下，通过运用最新的基因组编辑技术，对人类基因组中的近2.2万个基因进行了彻底的系统筛选，最终发现了Gasdermin家族蛋白成员Gasdermin D（GSDMD）介导了细胞焦亡，才为细胞焦亡找到了真正的归属。1后续一系列的实验表明，GSDMD就像是细胞中的“内功”——在正常情况下，它们会被“锁死”在细胞内，而一旦细胞作出了要通过焦亡“自杀”的决定，GSDMD就会被caspases“剪刀”解除束缚，被释放的“内功”火速集结到细胞膜上“打孔”，促使细胞破裂。随着近年来科学家对GSDMD机制的深入探析，研究者还发现，GSDMD是一个被称为Gasdermin蛋白家族的成员之一，该家族还包括GSDMA、GSDMB、GSDMC等成员。这些家族蛋白在接到人体天然免疫系统的其它命令后，同样能导致细胞死亡。它们分布在人体的不同部位，通过单线联系来执行细胞焦亡。而关于它们的‘上线’是谁，发出什么样的指令，针对的病原体是什么，目前尚在研究中。2据2020年最新研究发现，邵峰团队和哈佛医学院的Judy Lieberman团队分别发现，毒性淋巴细胞所分泌的颗粒酶可通过切割和激活GSDMB或GSDME诱发癌细胞发生焦亡，介导了机体的抗肿瘤免疫反应，这为相关的癌症治疗提供了新的靶标。3
左：GSDME被抑制的免疫“冷”肿瘤的癌细胞，经历了缓慢而平静的死亡。它们的外膜保持完整，并且静静地收缩。右：引入GSDME的癌细胞发生爆炸，形成巨大的膜气泡，并释放引发炎症和保护性免疫反应的分子。
尽管细胞焦亡的崛起之路坎坷辛苦，但在近几年的科研进展下，它也渐渐展露了其免疫疗法的成药潜力。所以，如何利用Gasdermin蛋白这一“内功”来“引燃”人体的天然免疫系统，成为学术界和产业界正在思考的问题。在研究细胞焦亡时，细胞自杀后引发的炎症是无法回避讨论的问题。就像发烧一样，发烧本来是好事儿，可以控制细菌或病毒感染。但如果发烧40度且烧一两个星期，人也是受不了。所以细胞过度焦亡也会带来例如脓毒症或败血症等严重的副作用。在今年3月，邵峰团队与北京大学刘志博团队的一项合作发现：仅仅诱发10-20%的肿瘤细胞发生焦亡，就足以清除几乎全部的肿瘤细胞。也即是说，小剂量的焦亡通路激活剂可以像“炸药包”一样，Gasdermin蛋白在不“炸死”所有癌细胞的情况下，能够通过炸掉一小部分癌细胞来吹响肿瘤免疫冲锋的号角。此时，一部分正常组织细胞的伤亡难以避免，但由于免疫细胞具有分辨“自己人”（正常组织细胞）和“敌人”（肿瘤细胞）的能力，焦亡引起的免疫放大效应将会选择性地发生在肿瘤细胞阵地，极大程度地降低药物对正常组织的毒副作用。4这一研究发现也震惊了学术界，一旦这个路径假说成立，Gasdermin蛋白也将成为下一代最具潜力的小分子药物靶点。据小二不完全统计，目前发表在国际期刊杂志上有关细胞焦亡与疾病的研究大概涉及肿瘤、肾相关疾病、神经性疾病、感染性疾病、代谢性疾病或心血管疾病等。Gasdermin蛋白的发现打开了细胞焦亡的研究大门，未来细胞焦亡将有望成为免疫疗法的核心参与者。但很明显目前的研究只是该领域的冰山一角，小二今天的分享也仅仅只描述了细胞焦亡的大致模样，尚未有能力穷尽其优势与弊端。若各位客官有所了解和见解，可以在下方评论区留言，欢迎讨论与指正。未来，小二也将持续关注该领域，为大家带来前沿报道。
参考资料：
[0] 科学家抓细胞炎性的“杀手”蛋白质GSDMD from人民网
[1] The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation
[2] Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity
[3] 细胞焦亡突击，未来抗癌战场的炸药包？from知识分子